Alexandre le Grand arriva en Egypte en 332 avant JC. Après avoir infligé la défaite à l'Empereur Perse Darius pour le contrôle de la Syrie et du Levant, Alexandre marcha en direction de l'Egypte. A cette époque, l'Egypte était une satrapie, division administrative, de l'Empire Perse, après que ce dernier en ait pris le contrôle depuis le déclin de l'Empire de l'Egypte Antique à la fin du 7ème siècle avant JC. Alexandre le Grand et son armée de soldats grecs furent accueillis comme des libérateurs par les égyptiens. Même l'Oracle de Siwa annonça qu'Alexandre était le nouveau "dirigeant du monde" et qu'il était le descendant du Dieu égyptien Amon.
Alexandre ne resta pas longtemps en Egypte. En 331 avant JC, il poursuivit sa route vers l'est afin de continuer sa conquête de l'Empire Perse. Mais l'impact de sa conquête en Egypte fut significative. Alexandre respecta la culture et la religion égyptiennes, cependant il installa un gouvernement grec pour contrôler son administration. L'influence grecque en Egypte fut renforcée par la colonisation à travers l'Egypte des anciens combattants grecs, où ils devinrent une aristocratie privilégiée qui progressivement intégra les Egyptiens. Alexandre fonda également une nouvelle capitale grecque, Alexandrie, située sur la côte méditerranéenne dans l'embouchure du Nil. Même si Alexandre ne put jamais retourner en Egypte, mourrant à Babylone en 323 avant JC, le règne grec qu'il établit s'avéra durable. Après la crise qui suivit la mort d'Alexandre, Ptolémée, un de ses généraux macédoniens, déclara l'Egypte comme son royaume et instaura un système de succession par l'hérédité. La Dynastie Ptolémaïque perdura jusqu'à ce que les Romains conquièrent l'Egypte en 32 avant JC.
Alexandrie devint une grande cité prospère, un centre hellénistique majeur, propageant la culture et l'enseignement grecs. La ville fut aussi le site de la légendaire ancienne Bibliothèque Alexandrine et du célèbre Phare, construit où se trouve l'actuelle Citadelle de Qaitbay.